抗心律失常药胺碘酮、奎尼丁、普罗帕酮（心律平）从不同的作用点使地高辛的代谢或清除减少；使体内血药浓度增高，与奎尼丁同用可使地高辛血药浓度提高约1倍。利福平、苯妥英钠可使肝药酶的活性增强，可加速地高辛的代谢和排泄，与地高辛合用时，地高辛的血药浓度下降。与制酸药或止泻吸附药和其他阴离子交换树脂、柳氮磺吡啶或新霉素、对氨基水杨酸同用时，可抑制洋地黄强心苷吸收而导致强心苷作用减弱。