含钙、镁、铁等金属离子的药物，可与四环素形成不溶性络合物，使后者吸收减少。四环素与全身麻醉药甲氧氟烷合用时，可增强其肾毒性。与强利尿药如呋塞米等药物合用时可加重肾功能损害。与其他肝毒性药物（如抗肿瘤化疗药物）合用时可加重肝损害。降血脂药考来烯胺或考来替泊可影响四环素的吸收，必须间隔数小时分开服用。四环素可降低避孕药效果，增加经期外出血的可能。四环素可抑制血浆凝血酶原的活性，所以接受抗凝治疗的患者需要调整抗凝药的剂量。四环素属于“快速抑菌剂”，服用后很快使细菌处于抑制状态。青霉素是快速杀菌剂，对繁殖期的细菌疗效较好，而对静止期的细菌则疗效差，如果二者合用，四环素使细菌生长受抑制，将极大地阻碍青霉素的抗菌效能，故不宜联用。