风湿热是二尖瓣关闭不全的主要病因由咽喉部A组β溶血性链球菌感染后反复发作的全身结缔组织炎症，主要累及关节、心脏、皮肤和皮下组织。其产生的机制是由于该细菌荚膜与人体关节、滑膜之间有共同抗原。链球菌感染后体内产生的抗链球菌抗体与这些共同抗原形成循环免疫复合物，沉积于人体关节滑膜、心肌心瓣膜，激活补体成分产生炎性病变。其他少见的病因有先天畸形，退行性改变和结缔组织病等。