局部反应是最常见的副反应，如注射部位疼痛、水肿、发红，根据疫苗种类不同，有的疫苗局部反应发生率在50%以上。局部反应在灭活疫苗中最常见，如含有佐剂的百白破疫苗。局部反应通常发生在注射后的几小时内，一般比较轻微而且是局限的，偶尔局部反应也可以是非常严重的，这种反应通常涉及过敏反应。这些反应也被称作Arthus反应，最常见于破伤风和白喉类毒素。Athrus反应被认为是由过高的抗体滴度引起，这种高滴度抗体一般是由于过大剂量的类毒素引起。